Sct. Knuds Gymnasium er oprettet af Louise Winteler, der fødtes 1834 i Holsten. Efter endt skolegang ville hun gerne til Danmark for at lære sproget, da hendes moder var dansk, og hun blev af sin tante inviteret til at komme til Odense.
På omtrent samme tid skete der det, at en lille tysk pigeskole med 5 – 6 elever kom til at stå uden leder og underviser. Den kun 19 årige Louise Winteler, der ganske vist ingen læreruddannelse havde, fik overdraget at undervise pigerne. Hun begyndte den 1. juni 1853, og dette var begyndelsen til Sct. Knuds Gymnasium. I skolens arkiv findes endnu den første elevprotokol.
Skolen havde til huse i Nørregade 31 – i tantens dagligstue. Men skolen voksede, og i 1863 rykkede den ind i to store lokaler på Klingenberg, hvor den havde til huse i 17 år. Den 20. august 1880 rykkede skolen for første gang ind i sin egen bygning, der lå lige i centrum på Klostervej. I 1887 udgik de første piger med en eksamen, der hed Almindelig Forberedelseseksamen – første gang kun 7 elever, men senere betydeligt flere. Med den nye skolelov fra 1903 fik skolen ret til at afholde studentereksamen – nysproglig retning, og bygningerne blev udvidet. I mellemtiden var der naturligvis blevet ansat flere lærere ved skolen. Louise Winteler fortsatte som skolens leder, men cand. theol. M. Lauersen blev ”Gymnasieforstander” i 1908. Ved afslutningen den 5. juli 1912 nedlagde Louise Winteler sit arbejde i skolens tjeneste, og hendes niece, frk. Hoffmann, der siden 1904 havde været medbestyrerinde, overtog ledelsen af skolen.
Den 1. august 1920 overtog staten skolen efter lange forhandlinger, idet man var bange for, at der ikke ville være behov for to gymnasier i Odense (det andet var Odense Katedralskole). I august 1940 rykkede skolen ind i de nuværende bygninger på hjørnet af Engvej og Læssøegade, og ved samme lejlighed blev de første drenge optaget som elever på skolen. I 1973 blev sydfløjen taget i brug.
Den 1. januar 1986 blev alle de statslige gymnasieskoler overtaget af amtskommunerne, og Sct. Knuds Gymnasium havde således Fyns Amtskommune som ejer.
I løbet af 2000 blev skolen forsynet med en tilbygning, og den ældste del af byggeriet blev kraftigt renoveret og fik også nyt inventar.
I 2003 havde gymnasiet 150 års fødselsdag, som blev fejret med en stor fest for hele skolen.
I 2007 blev der igen skrevet historie. Den 26. januar var der officiel indvielse af en ny idrætshal – samme år som skolen overgik til selveje.
I 2008 fik skolen et nyt, flot studiecenter med bl.a. plads til bibliotek og diverse arbejdspladser til elever og lærere.
· Louise Winteler
1853 – 1912
· Margarete Hoffmann
1912 – 1926
· Helga Lund
1926 – 1951
· E. Dinesen
1951 – 1964
· T. Bechmann Jensen
1964 – 1970
· Kaj Vetter
1970 – 1996
· Steen Hoffmann
1997 – 2013
· Susan Mose
2013 –